Una variante del gene CTLA-4 associata alla malattia autoimmune è risultata più frequente nei pazienti con cancro al polmone non-a-piccole cellule ( NSCLC ) che hanno manifestato una risposta eccezionalmente elevata all’immunoterapia anti-PD-1 e maggiori effetti collaterali immuno-correlati rispetto a in una coorte comparabile di pazienti con tumore al polmone e individui sani.

Gli inibitori del checkpoint immunitario PD-1/PD-L1 hanno trasformato il trattamento dei tumori. Tuttavia, permane una grande variabilità nella risposta ed eventi avversi imprevedibili, comprese le reazioni autoimmuni, nei pazienti con tumore NSCLC che si sottopongono a questo trattamento.
Attualmente ci sono biomarcatori limitati per prevedere efficacemente questa variabilità e la misura in cui la composizione genetica di un paziente contribuisce alla risposta non è ben definita.

Gli eventi avversi immuno-correlati, effetti collaterali che si verificano in risposta all’attivazione del sistema immunitario mediante immunoterapia, sono correlati a una risposta più elevata alla terapia anti-PD-1, e a risultati migliori nei pazienti con cancro al polmone non-a-piccole cellule.

Il blocco combinato di PD-1 e di CTLA-4, spesso, si traduce in migliori risultati ma a costo di un aumento degli eventi avversi immuno-correlati, tra cui l’autoimmunità.

E' stato ipotizzato che i pazienti con una risposta aumentata potrebbero ospitare mutazioni genetiche all’interno del gene CTLA-4, e che queste potrebbero avere un ruolo nella migliore risposta.

Per verificare l'ipotesi, i ricercatori hanno effettuato il sequenziamento dell’intero genoma sul DNA germinale di 35 pazienti con tumore NSCLC che avevano mostrato una risposta eccezionale alla terapia anti-PD-1, definita come sopravvivenza libera da progressione di almeno 2 anni e 1 o più eventi avversi immuno-correlati di grado 2 o superiore.
In questi pazienti, la frequenza di alcuni polimorfismi a singolo nucleotide ( SNP ) nella regione genetica che comprende il gene CTLA-4 è stata analizzata e confrontata con quella dei pazienti con tumore al polmone all’interno della coorte PCAWG ( Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes ) e agli anziani senza cancro e demenza inclusi nel database MGRB ( Medical Genome Reference Bank ).

Sono stati identificati diversi polimorfismi SNP che erano più frequenti all’interno dei responder eccezionali rispetto alle altre due coorti.
In particolare, un SNP era presente nel 15.7% dei responder eccezionali ed era due volte più frequente rispetto ai pazienti della coorte PCAWG e quasi quattro volte più frequente di quelli della coorte MGRB.

Questo polimorfismo a singolo nucleotide ha un impatto sulla funzione della proteina del checkpoint immunitario CTLA-4 per aumentare la suscettibilità alle malattie autoimmuni, come il diabete di tipo 1 e l’artrite reumatoide.
L’arricchimento di questa variante nella coorte, presa in esame, sta ad indicare un meccanismo attraverso il quale potrebbe conferire una maggiore risposta al trattamento.
Pertanto, la variante CTLA-4 potrebbe essere utilizzata per identificare i pazienti che possono trarre beneficio dal trattamento anti-PD-1. ( Xagena_2022 )

Fonte: AACR Annual Meeting, 2022

Xagena_Medicina_2022