Negli ultimi decenni, i progressi della ricerca nell’ambito della caratterizzazione genomica tumorale hanno portato all’identificazione di numerose alterazioni biomolecolari nel cancro del polmone non-a-piccole cellule.
Alcune di esse rappresentano i target per le cosiddette terapie a bersaglio molecolare, che hanno rivoluzionato il panorama di trattamento della malattia avanzata, dimostrandosi notevolmente più efficaci e meglio tollerate delle terapie convenzionali.

Le mutazioni a carico di EGFR, ALK, ROS1, BRAF sono biomarcatori predittivi di risposta a inibitori tirosin-chinasici ( TKi ) già approvati, e devono pertanto essere ricercate alla diagnosi di neoplasia polmonare non-a-piccole cellule in stadio avanzato.

Tuttavia, l’avvento delle nuove metodiche di profilazione genomica, in particolare la Next Generation Sequencing ( NGS ), ha ampliato la conoscenza della biologia tumorale e consentito l’acquisizione di driver aggiuntivi.
Alterazioni di RET, MET, HER2 e NTRK, seppur rare, sono divenute bersaglio di trattamenti specifici che hanno già mostrato profili di tollerabilità ed efficacia estremamente favorevoli al loro sviluppo clinico.
I risultati ottenuti da studi clinici incoraggiano una caratterizzazione molecolare più estesa al fine di garantire l’accesso a terapie innovative.

Queste mutazioni sono più comuni nei pazienti giovani e non-fumatori, e sono pressoché esclusive dell’istotipo adenocarcinoma.
Generalmente identificano una malattia molto aggressiva, con elevata tendenza a sviluppare metastasi encefaliche, associata a prognosi severa se non trattata tempestivamente con terapie target.

In particolare, alterazioni del gene RET ( mutazioni o traslocazioni ) si verificano in circa l’1-2% degli adenocarcinomi polmonari.
Due farmaci inibitori, Pralsetinib e Selpercatinib, hanno ricevuto l’approvazione da parte della Agenzia regolatoria degli Stati Uniti, FDA ( Food and Drug Administration ) sulla base dei risultati ottenuti in studi di fase I/II.
Lo studio ARROW ha documentato tassi di risposta obiettiva ( ORR ) a Pralsetinib in oltre la metà dei pazienti precedentemente trattati con chemioterapia a base di Platino, e in circa il 70% dei pazienti naïve.
Nello studio con Selpercatinib ( LIBRETTO-001 ), nei pazienti pretrattati, la proporzione di risposte obiettive è stata superiore al 60% raggiungendo tassi superiori all’80% nei pazienti che non avevano ricevuto altre linee di trattamento.

La ricerca dei nuovi driver molecolari non è esame di routine nella pratica clinica, sebbene sostenuta da evidenze sempre maggiori e già raccomandata da linee guida nazionali e internazionali.
Inoltre, solo pochi Centri possono usufruire delle nuove metodiche di diagnostica molecolare, quali la NGS, che sono in grado di fornire una profilazione genomica complessa, non solo su tessuto neoplastico ma anche su fluidi biologici, soprattutto il sangue.

Negli ultimi anni la ricerca scientifica ha raccolto dati crescenti e promettenti circa l’utilizzo della cosiddetta biopsia liquida. Essa consiste nell’analisi di componenti ematici, tra cui acidi nucleici ( DNA, RNA, microRNA ) ed elementi cellulari ( cellule tumorali, cellule immunitarie, piastrine, esosomi ), da cui è possibile trarre informazioni diagnostiche, prognostiche e predittive di trattamento antitumorale.
Se in futuro è possibile prevedere molteplici campi di applicazione, nell’attuale pratica clinica la biopsia liquida è volta all’analisi del DNA tumorale circolante, e ha ottenuto l’approvazione unicamente nella ricerca di mutazioni EGFR.
Studi recenti hanno mostrato un’elevata concordanza tra i risultati ottenuti in biopsia liquida e biopsia tissutale anche nella identificazione di altri driver biomolecolari. Sebbene la biopsia tissutale debba essere considerata lo standard per la tipizzazione istologica e biologica della malattia tumorale, la biopsia liquida offre indiscutibili vantaggi: è un esame non-invasivo, semplice e ripetibile, smaschera l’eterogeneità tumorale e può effettuarsi nei casi in cui la biopsia tissutale non sia fattibile ( per es., metastasi encefaliche ) o il campione non risulti adeguato per l’esecuzione delle indagini molecolari. ( Xagena_2020 )

Marco Russano, Oncologia Medica, Policlinico Universitario Campus Bio-Medico di Roma - Recenti progressi, 2020

Xagena_Medicina_2020