Dallo studio di fase 3 DESTINY-Breast03 è emerso che il trattamento con Trastuzumab deruxtecan ( T-DXd; Enhertu ), un coniugato anticorpo-farmaco ( ADC ), fornisce un vantaggio clinicamente e statisticamente significativo di sopravvivenza libera da progressionerispetto a Trastuzumab emtansine ( T-DM1; Kadcyla ), un altro ADC, nelle pazienti con carcinoma alla mammella HER2-positivo ( HER2+ ) metastatico, già trattato con Trastuzumab o un taxano.

I risultati aggiornati dello studio DESTINY-Breast03, che ha coinvolto oltre 500 pazienti, hanno evidenziato che nel braccio Trastuzumab deruxtecan si è ottenuta una riduzione del 36% del rischio di mortalità rispetto al braccio T-DM1 ( hazard ratio, HR 0,64; IC 95% 0,47-0,87; P = 0,0037 ), oltre a un aumento della percentuale di pazienti vivi a 2 anni dall’inizio del trattamento.
Nel braccio assegnato a Trastuzumab deruxtecan, circa il 77,4% dei pazienti era vivo a 2 anni ( IC 95% 71,7-81,2 ) rispetto a 69,9% delle pazienti trattate con T-DM1 ( IC 95%, 63,7-75,2 ).

La sopravvivenza mediana globale non è stata ancora raggiunta ( IC 95%, 40,5-NE con Trastuzumab deruxtecan versus IC 95% 34,0-NE con T-DM1 ), dopo una durata mediana di follow-up rispettivamente di 28,4 mesi e di 26,5 mesi.

Trastuzumab deruxtecan è un coniugato anticorpo-farmaco di nuova generazione costituito da un anticorpo monoclonale anti-HER2 legato attraverso un linker idrolizzabile a una citotossina, un inibitore della topoisomerasi I, e caratterizzato da un rapporto farmaco-anticorpo decisamente superiore rispetto a quello di T-DM1 ( circa 8:1 versus circa 3,5:1 ).

DESTINY-Breast03 è uno studio multicentrico internazionale di fase 3, randomizzato, in aperto, che ha coinvolto 524 pazienti con tumore alla mammella HER2+ non-resecabile e/o metastatico, precedentemente trattato con Trastuzumab e un taxano, arruolati in diversi centri in Asia, Europa, Nord America, Oceania e Sud America.
Le partecipanti sono state assegnate in un rapporto 1:1 al trattamento con Trastuzumab deruxtecan 5,4 mg/kg ogni 3 settimane oppure T-DM1 3,6 mg/kg ogni 3 settimane.

L’endpoint primario di efficacia era rappresemntato dalla sopravvivenza libera da progressione ( definita come il tempo trascorso dalla randomizzazione alla prima documentazione oggettiva di progressione radiografica della malattia o morte per qualsiasi causa ).
L’endpoint secondario chiave era la sopravvivenza globale. Altri endpoint secondari erano il tasso di risposta obiettiva ( ORR ), la durata della risposta ( DoR ) e la sicurezza.

L'età mediana era di circa 54,3 anni in entrambi i bracci, e quasi tutti i pazienti in entrambi i bracci erano di sesso femminile ( 99,6% ); inoltre, la maggior parte era asiatica ( 57,1% nel braccio T-DXd e 60,8% nel braccio T-DM1 ) e aveva un performance status ECOG pari a 0 ( rispettivamente, 59% e 66,5% ).
I pazienti con tumore HR-positivo erano rispettivamente il 50,2% e 51,0%, mentre rispettivamente il 16,5% e il 14,8% aveva metastasi cerebrali al basale e circa il 70% aveva una storia di malattia viscerale.
Riguardo alle precedenti terapie, la maggior parte dei pazienti in entrambi i bracci era già stata trattata in precedenza con Trastuzumab ( 99,6% e 99,6%, rispettivamente ) e Pertuzumab ( 62,1% e 60,1% ), e in entrambi i bracci i pazienti avevano già effettuato una mediana di 2 linee di terapia.

La sopravvivenza libera da progressione, mediana, è risultata di 28,8 mesi ( IC 95%, 22,4-37,9 ) versus 6,8 mesi ( IC 95%, 5,6-8,2 ), rispettivamente con Trastuzumab deruxtecan e T-DM1 ( HR 0,33; IC 95%, 22,4-37,9 ).
Il tasso di sopravvivenza libera da progressione a 2 anni è risultato più che raddoppiato nel braccio assegnato a Trastuzumab deruxtecan: 53,7% ( IC 95%, 46,8%-60,1% ) versus 26,4% ( IC 95%, 20,5%-32,6% ).

Il beneficio di sopravvivenza senza progressione osservato con Trastuzumab deruxtecan rispetto a T-DM1 si è riscontrato in tutti i principali sottogruppi valutati, a prescindere dalla presenza o meno di metastasi cerebrali al basale o di malattia viscerale, dalla positività o negatività per i recettori ormonali e dall’aver fatto o meno in precedenza un trattamento con Pertuzumab o una terapia sistemica.
Il vantaggio più pronunciato è stato osservato nel sottogruppo senza malattia viscerale al basale ( HR 0,44; IC 95%, 0,19-1,02 ), in quello con metastasi cerebrali al basale ( HR 0,54; IC 95%, 0,29-1,03 ) e in quello già trattato con almeno tre precedenti linee di terapia sistemica ( HR 0,55; IC 95%, 0,34-0,89 ).

Trastuzumab deruxtecan è risultato superiore a T-DM1 anche in altri endpoint di efficacia.
Il tasso di risposta obiettiva è risultato del 78,5% ( IC 95%, 73,1%-83,4% ), con un tasso di risposta completa del 21,1%, nel braccio trattato con Trastuzumab deruxtecan, a fronte di un tasso ORR del 35,0% ( IC 95%, 29,2%-41,1% ), con un tasso di risposta completa [ CR ] del 9,5%, nel braccio di confronto ( P inferiore a 0,0001 ), e tassi di beneficio clinico rispettivamente dell'89,3% ( IC 95%, 84,9%-92,8% ) versus 46,4% ( IC 95%, 40,2%-52,6% ) ( P inferiore a 0,0001 ).

La mediana della durata della risposta è risultata di 36,6 mesi ( IC 95%, 22,4-NE ) con Trastuzumab deruxtecan rispetto a 23,8 mesi con T-DM1 ( IC 95%, 12,6-34,7 ).

Il profilo di sicurezza di Trastuzumab deruxtecan osservato nello studio DESTINY-Breast03 è risultato in linea con quello già noto dagli studi clinici precedenti, e non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza.

Eventi avversi correlati al trattamento ( TEAE ) di qualsiasi grado si sono verificati in quasi tutti i pazienti in entrambi i bracci, con un’incidenza del 99,6% con Trastuzumab deruxtecan e 95,4% con T-DM1.
L’incidenza degli eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o superiore è risultata simile nei due bracci e pari rispettivamente al 56,4% contro 51,7%, e quella degli eventi avversi correlati al trattamento gravi rispettivamente del 25,3% contro 22,2%.

Sei pazienti ( 2,3% ) in entrambi i bracci hanno manifestato eventi avversi ad esito fatale, ma nessuno ritenuto correlato al farmaco.

Gli eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 più comuni nel braccio Trastuzumab deruxtecan sono stati: diminuzione della conta dei neutrofili ( 16,0% ), anemia ( 9,3% ), riduzione della conta piastrinica ( 7,8% ), nausea ( 7,0% ), diminuzione della conta dei leucociti ( 6,2% ) e l’affaticamento ( 5,8% ).
Nel braccio T-DM1, eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 più comuni sono stati: riduzione della conta piastrinica ( 19,9% ), anemia ( 6, 5% ) e aumento dell’aspartato aminotransferasi ( 5,4% ).

Gli eventi avversi correlati al trattamento più comuni associati all’interruzione del trattamento con Trastuzumab deruxtecan sono stati: polmonite ( 5,8% ), malattia polmonare interstiziale ( ILD ) ( 5,1% ) e infezioni polmonari ( 1,9% ), mentre nel braccio T-DM1 sono stati: riduzione della conta piastrinica ( 1,5% ), polmonite ( 1,1% ) e trombocitopenia ( 1,1% ).

I tassi di malattia polmonare interstiziale e polmonite sono risultati in linea con quelli di altri studi che hanno valutato Trastuzumab deruxtecan nel tumore mammario metastatico.
Tuttavia, il tasso di malattia polmonare interstiziale / polmonite è aumentato dal 10,5% al 15,2%.
La maggior parte di tali eventi è stata di basso grado ( 1 o 2 ), il tasso di eventi di grado 3 è rimasto costante ( 2 pazienti, corrispondenti allo 0,8% ) e non si sono verificati eventi di malattia polmonare interstiziale / polmonite correlati al farmaco di grado 4 o 5.

La durata mediana del trattamento con trastuzumab deruxtecan è stata di 18,2 mesi (intervallo: 0,7-44,0). Nel braccio T-DM1, la durata mediana del trattamento è stata di 6,9 mesi (intervallo: 0,7-39,3). ( Xagena_2022 )

Fonte: San Antonio Breast Cancer Symposium ( SABCS ) 2022

Xagena_Medicina_2022